元順帝至正十二年(1352年),察罕帖木兒起兵對抗劉福通所領導的紅巾軍,並和李思齊一起攻破農民起義軍佔領的羅山,從此受到元政府的重視。隨著察罕帖木兒不斷挫敗紅巾軍,其官職和地位逐漸上升,由汝寧府達魯花赤升至兵部尚書,後歷任陝西行省平章政事、河南行省平章政事兼河南行樞密院事,中書省平章政事、知河南山東行樞密院事。。1356年到1357年領兵在河南、山西和陝西擊敗李武、崔德;1358年擊敗毛貴率領的紅巾軍北伐軍於山西;1359年攻破紅巾軍宋政權都城汴梁;1361年攻打山東起義軍,佔領濟南,包圍益都;1362年被降將田豐刺殺。
察罕帖木兒在北方和紅巾軍作戰期間,由於勢力強大,佔據應天的朱元璋曾主動要求與之通好。察罕帖木兒遂派使者前往招降。朱元璋扣下使者,拒不回應。後察罕帖木兒被刺身亡,朱元璋立即將使者殺死。
察罕帖木兒的外甥、養子擴廓帖木兒(王保保)在其死後繼承其軍隊並成為北元朝廷的支柱,在塞北和新興的明朝長期對抗。朱元璋在北伐期間,曾前往河南坐鎮指揮,並祭祀察罕帖木兒的墳墓,以感化並招降王保保,但沒有效果。
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